制药 用水分类及水质标准|南京莱弗特

水是药物生产中用量大，使用广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。对于一家申报GMP认证的制药企业，其生产厂房所能达到的洁净级别及制药 用水所能达到的标准，是制药企业在GMP认证中将要重点检查的两个主要项目。

一、制药 用水分类及水质标准

1、制药 用水分类

制药 用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。按《中华人民共和国药典(2000年版)》(以下简称2000中国药典)所收载的制药 用水中又另列“杀 菌注射用水"一项。它们的含义是：

1.l饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按2000中国药典规定;饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。

1.2纯化水(Purifide Water)：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药 用的水，不含任何附加剂。

采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

1.3注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。

经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为≤0.45μm。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

1.4 灭 菌注射用水(Sterile Water for Injec-tion)：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭 菌注射用水用于灭 菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药 用水的水质标准

2.l 饮用水：应符合中华人民共和国国 家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-85)。需定期检测饮用水水质，在当前原水水质遭受有 机物等污染日益加剧的情况下，应针对不同的污染物，采取有效措施，不使因饮用水水质波动而影响药品质量。

2.2 纯化水：应符合2000中国药典所收载的纯化水标准。2000中国药典对纯化水在酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项均提出了具体的检验方法及要求。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.cm/25℃，对于注射剂、滴眼剂容器冲洗用的纯化水电阻率应≥1.0MΩ.cm/25℃。

由于生产纯化水的过程中存在水质被污染的可能性，所以对各种生产装置特别要注意是否有微生物污染，对其各个部位及其流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。为防止微生物的滋生和污染。应定期清洗设备管道、更换膜组件或再生离子交换树脂。

2.3 注射用水;应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。2000中国药典对注射用水的水质除对氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸协、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属各项依照纯化水项下的方法检查，并应符合规定外，在氨的测试中所采用的氯化铵溶液(为对照液)的用量作了变动，由1.5ml减为1.0ml，并对水中细菌内毒素的含量提出了检测方法及要求，要求每1ml注射用水中含细菌内毒素应小于0.25EU。

注射用水须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分类。注射用水制备装置应定期清洗，消 毒灭 菌，验证合格后方可投入使用。注射用水水质应逐批检测，保证符合2000中国药典标准。

二、GMP对制药 用水制备装置的要求

1998年修订后的《药品生产质量管理规范》，在第三十一条到第三十七条中对制药设备提出了具体要求，这些要求也同样适合于制药 用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿。

在设计与制造中，制药 用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿应优先考虑如何防止微生物的滋生和污染，到少应达到如下的要求：

l、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭 菌。零件表面应做镀铝等表面处理，以耐腐蚀.防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4.制备纯化水设备应采用俄联不锈钢成其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5、注射用水接触的材料须是低发不锈钢(例如316L，不锈钢)或其他经验证不对本质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6、制药 用水的储存：

6.1 纯化水储存周期不宜大于 24/小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无 毒.耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼，不宜采用可能滞水污染的波位计和温度计。对储罐要定期清洗、消 毒灭 菌，并对清洗、灭 菌效果验证。

6.2 注射用水储存周期不宜大于12小时，否则应在80℃以上保温保存或65℃以上保温循环。其储罐应采用低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在80℃以上存放。储罐苦不采用氮气保护，那么保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或圆柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示该面、温度压力等参数的传感器。对注射用水储罐要定期清洗、消 毒灭 菌，并对清洗，灭 菌效果验证。

6.3 灭 菌注射用水对储罐的要求与注射用水的储罐要求基本相同，但用于灭 菌注射用水的储罐宜采用氯气保护。

7、制药 用水的输送

7.1纯化水和制药 用水宜采用易拆卸清洗、消 毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气成氨气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

7.2纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无 毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

7.3 注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度，不应低于65℃。管路设计应简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心为起点，不宜具有长于6倍直径的死终端。管路应采用低碳不锈钢管。阀门宜采用死无死角的卫生级阀门，输摄送注射用水管路应标明流向。

7.4输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消 毒灭 菌，验证合格后方可投入使用。

8、压力客器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国 家标准《钢制压力容器》(GB150-80)及“压力容器安 全技术监察规程"的有关规定办理。

三、典型的纯水化制备系统(供参考)

对于制药行业，由于原水水质的不同，前处理工艺将会有所不同，有如下三种典型的纯化水制备系统的工艺可供选择：

典型工艺流程(-)：

本工艺采用电除盐(EDI)新技术，可连续运行，天化学污染，节省了传统离子交换工艺中的反冲、再生和清洗用水，水的利用率高，其占地面积仅为传统温床工艺的10-15percent左右，运行成本约为传统温床工艺的65percent左右，启动与操作简单，只需调整电除盐(EDI)的电流强度，即可方便地制出电阻率在0.5-10MΩ.cm/25℃间任一给定值的高纯水，即产品水的电阻率可以任意调整。这一工艺流程是目前国内新的高纯水制取工艺，无疑是新建药厂应优先选 用的工艺流程。

典型工艺流程(二)：

本工艺适合于老制药企业的技术改造，用反渗透设备替代了脱盐率低，水利用率低，不能脱除有 机物质的电渗析工序。可将老厂原有制水工艺流程中的混床系统保留，以作为反渗透产品水的精脱盐环节。此工艺充分发挥了反渗透设备高脱盐、高去除有 机物质的优点，由于反渗透工艺的脱盐率≥98percent，这将大地延长了后道混床工序的再生周期。随着国内组装反渗透设备的推广，反渗透工艺得到了越来越多的制药企业的认可和广泛使用。

典型工艺流程(三)

本工艺适用于处理水质较好的原水，产品水溶解性总固体及总硬度均较低，电阻率接近0.5mΩ.cm/25℃。采用二级反渗透可使设备的自动化程序更高。

综上所述，对于制药 用水而言，如何使水质符合’2000中国药典的要求;如何在储存、输送及使用中使水质不变差，这无疑是制药 用水中须关注的两个重点。结合前文所提的三个典型制水工艺，在遵循GMP规章要求的前提下，本着经济适用的原则，在制药行业整个制水工艺中，以深度脱盐工序为界，在深度脱盐工序[如电除盐(EDI、混床、二级反渗透]的出水管(含出水管)以后与制药 用水直接接触的管道、储罐、增压泵、紫外杀 菌器、0.45μ微孔过滤器等部件应采用低碳不锈(如316L)或能耐高温消 毒，并经验证不对水质产生污染的材料。在深度脱盐工序[含电除盐(EDI)、混床、二级反渗透]之前的管道、紫外杀 菌器、增压泵、石英砂过滤器、活性炭过滤器、5μ微孔过滤器、高压泵、膜壳、储罐均可采用304不锈钢、聚乙烯工程塑料、ABS工程塑料、UPVC工程塑料、玻璃钢等。这些产品应为获有“涉及饮用水卫生安 全产品卫生许可批件"的产品并应通过省级以上卫生部门的验证。

水是药物生产中用量大，使用广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。对于一家申报GMP认证的制药企业，其生产厂房所能达到的洁净级别及制药 用水所能达到的标准，是制药企业在GMP认证中将要重点检查的两个主要项目。

一、制药 用水分类及水质标准

1、制药 用水分类

制药 用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。按《中华人民共和国药典(2000年版)》(以下简称2000中国药典)所收载的制药 用水中又另列“杀 菌注射用水"一项。它们的含义是：

1.l饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按2000中国药典规定;饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。

1.2纯化水(Purifide Water)：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药 用的水，不含任何附加剂。

采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

1.3注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。

经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为≤0.45μm。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

1.4 灭 菌注射用水(Sterile Water for Injec-tion)：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭 菌注射用水用于灭 菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药 用水的水质标准

2.l 饮用水：应符合中华人民共和国国 家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-85)。需定期检测饮用水水质，在当前原水水质遭受有 机物等污染日益加剧的情况下，应针对不同的污染物，采取有效措施，不使因饮用水水质波动而影响药品质量。

2.2 纯化水：应符合2000中国药典所收载的纯化水标准。2000中国药典对纯化水在酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项均提出了具体的检验方法及要求。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.cm/25℃，对于注射剂、滴眼剂容器冲洗用的纯化水电阻率应≥1.0MΩ.cm/25℃。

由于生产纯化水的过程中存在水质被污染的可能性，所以对各种生产装置特别要注意是否有微生物污染，对其各个部位及其流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。为防止微生物的滋生和污染。应定期清洗设备管道、更换膜组件或再生离子交换树脂。

2.3 注射用水;应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。2000中国药典对注射用水的水质除对氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸协、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属各项依照纯化水项下的方法检查，并应符合规定外，在氨的测试中所采用的氯化铵溶液(为对照液)的用量作了变动，由1.5ml减为1.0ml，并对水中细菌内毒素的含量提出了检测方法及要求，要求每1ml注射用水中含细菌内毒素应小于0.25EU。

注射用水须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分类。注射用水制备装置应定期清洗，消 毒灭 菌，验证合格后方可投入使用。注射用水水质应逐批检测，保证符合2000中国药典标准。

二、GMP对制药 用水制备装置的要求

1998年修订后的《药品生产质量管理规范》，在第三十一条到第三十七条中对制药设备提出了具体要求，这些要求也同样适合于制药 用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿。

在设计与制造中，制药 用水的制备装置、输送的管道及贮藏的器皿应优先考虑如何防止微生物的滋生和污染，到少应达到如下的要求：

l、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭 菌。零件表面应做镀铝等表面处理，以耐腐蚀.防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。

4.制备纯化水设备应采用俄联不锈钢成其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

5、注射用水接触的材料须是低发不锈钢(例如316L，不锈钢)或其他经验证不对本质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

6、制药 用水的储存：

6.1 纯化水储存周期不宜大于 24/小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无 毒.耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼，不宜采用可能滞水污染的波位计和温度计。对储罐要定期清洗、消 毒灭 菌，并对清洗、灭 菌效果验证。

6.2 注射用水储存周期不宜大于12小时，否则应在80℃以上保温保存或65℃以上保温循环。其储罐应采用低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在80℃以上存放。储罐苦不采用氮气保护，那么保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或圆柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示该面、温度压力等参数的传感器。对注射用水储罐要定期清洗、消 毒灭 菌，并对清洗，灭 菌效果验证。

6.3 灭 菌注射用水对储罐的要求与注射用水的储罐要求基本相同，但用于灭 菌注射用水的储罐宜采用氯气保护。

7、制药 用水的输送

7.1纯化水和制药 用水宜采用易拆卸清洗、消 毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气成氨气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。

7.2纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无 毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

7.3 注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度，不应低于65℃。管路设计应简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心为起点，不宜具有长于6倍直径的死终端。管路应采用低碳不锈钢管。阀门宜采用死无死角的卫生级阀门，输摄送注射用水管路应标明流向。

7.4输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消 毒灭 菌，验证合格后方可投入使用。

8、压力客器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国 家标准《钢制压力容器》(GB150-80)及“压力容器安 全技术监察规程"的有关规定办理。

三、典型的纯水化制备系统(供参考)

对于制药行业，由于原水水质的不同，前处理工艺将会有所不同，有如下三种典型的纯化水制备系统的工艺可供选择：

典型工艺流程(-)：

本工艺采用电除盐(EDI)新技术，可连续运行，天化学污染，节省了传统离子交换工艺中的反冲、再生和清洗用水，水的利用率高，其占地面积仅为传统温床工艺的10-15percent左右，运行成本约为传统温床工艺的65percent左右，启动与操作简单，只需调整电除盐(EDI)的电流强度，即可方便地制出电阻率在0.5-10MΩ.cm/25℃间任一给定值的高纯水，即产品水的电阻率可以任意调整。这一工艺流程是目前国内新的高纯水制取工艺，无疑是新建药厂应优先选 用的工艺流程。

典型工艺流程(二)：

本工艺适合于老制药企业的技术改造，用反渗透设备替代了脱盐率低，水利用率低，不能脱除有 机物质的电渗析工序。可将老厂原有制水工艺流程中的混床系统保留，以作为反渗透产品水的精脱盐环节。此工艺充分发挥了反渗透设备高脱盐、高去除有 机物质的优点，由于反渗透工艺的脱盐率≥98percent，这将大地延长了后道混床工序的再生周期。随着国内组装反渗透设备的推广，反渗透工艺得到了越来越多的制药企业的认可和广泛使用。

典型工艺流程(三)

本工艺适用于处理水质较好的原水，产品水溶解性总固体及总硬度均较低，电阻率接近0.5mΩ.cm/25℃。采用二级反渗透可使设备的自动化程序更高。

综上所述，对于制药 用水而言，如何使水质符合’2000中国药典的要求;如何在储存、输送及使用中使水质不变差，这无疑是制药 用水中须关注的两个重点。结合前文所提的三个典型制水工艺，在遵循GMP规章要求的前提下，本着经济适用的原则，在制药行业整个制水工艺中，以深度脱盐工序为界，在深度脱盐工序[如电除盐(EDI、混床、二级反渗透]的出水管(含出水管)以后与制药 用水直接接触的管道、储罐、增压泵、紫外杀 菌器、0.45μ微孔过滤器等部件应采用低碳不锈(如316L)或能耐高温消 毒，并经验证不对水质产生污染的材料。在深度脱盐工序[含电除盐(EDI)、混床、二级反渗透]之前的管道、紫外杀 菌器、增压泵、石英砂过滤器、活性炭过滤器、5μ微孔过滤器、高压泵、膜壳、储罐均可采用304不锈钢、聚乙烯工程塑料、ABS工程塑料、UPVC工程塑料、玻璃钢等。这些产品应为获有“涉及饮用水卫生安 全产品卫生许可批件"的产品并应通过省级以上卫生部门的验证。以上信息由南京莱弗特环保科技有限公司提供，仅供参考。